1. 질환개요(정의, 발생빈도 등)
다발골수종은 다발성골수종(多發性骨髓腫), Multiple Myeloma, MM 등으로 불리며, 골수종(骨髓腫) Myeloma, 형질세포골수종(形質細胞骨髓腫) 등으로 불리기도 합니다. 골수 내에 있는 형질세포 (그림 1)라는 면역글로불린 (그림 2)을 생성하는 세포에서 발생한 혈액암의 하나입니다. 고령에 많이 발생하여 국내에서는 평균 진단 연령이 65세에서 70세 정도 되며, 인구10만 명당 0.2명의 유병율을 보였으나 연도별 발생빈도를 보면 10년 사이에 본 질환의 발생율이 증가추세에 있습니다. 혈액암 중에서는 악성림프종 다음으로 많은 빈도를 차지하고 있습니다.
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그림1. 형질세포 |
그림 2. 면역글로불린 |
2. 병태생리
다발골수종은 골수 내에 있는 단일 형질세포의 증식에 의하여 발생하는 종양입니다(단클론감마병증). 그러므로, 단일 형질세포에서 만들어내는 비정상적인 단백을 혈청이나 소변에서 관찰할 수 있게 되는데 이를 M단백이라 부르게 됩니다. M단백을 찾기 위한 검색방법으로 단백전기영동검사가 사용되고 매우 적은 양의 M단백을 찾고 단클론감마병증임을 증명하는 데는 면역전기영동검사나 면역고정전기영동검사를 시행합니다. 최근에는 혈청 유리 경쇄 (serum free light chain) 검사로 매우 적은 양의 M 단백을 쉽게 찾을 수 있게 되었습니다.
3. 위험요인
최근 국내에서도 다발골수종의 발생율이 증가하고 있는데, 그 원인은 산업화에 따른 각종 발암물질들에 대한 노출이 증가되고 국민의 평균수명이 증가하는 등 고령화가 진행됨에 기인하는 것으로 추정됩니다. 발병의 위험인자로는 고령과 방사선조사가 알려져 있고 아플라톡신, 납 등 농공업과 관계된 여러 물질들과의 연관성도 알려져 있고 유전적 요소도 거론되고 있습니다. 만성적인 면역계의 자극은 실험동물에서는 증명되었으나 인간에서는 직접적인 연관성이 증명된 바 없습니다.
4. 주증상
(1) 골병변으로 인한 통증, 병적 골절 및 고 칼슘 혈증
골병변은 가장 흔한 증상으로 환자의 60% 에서 첫 증상으로서 나타납니다. 골절 및 골다공증이 동시에 나타나는 것이 대부분이고 20% 에서는 골다공증으로만 나타납니다. 주로 척추, 늑골, 골반 등 하중을 받는 중심축의 통증이나 압박골절을 보입니다. 경계가 분명하고 찍어낸 듯 한 병변을 보이며 병적 골절도 흔합니다. 두개골 측면촬영에서 가장 특징적으로 나타납니다(그림 3,4).
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그림 3. 두개골 |
그림 4. 상완골-병적골절 |
그림 5. 척추 MRI |
증식된
암세포에서 분비되는 파골세포 활성화 요소에 의하여 파골세포의 수와 활동도가 증가하여 골이 흡수되며 동시에 조골세포의 활동이 저하되어 질병이 진행될수록
골 파괴와 형성의 균형이 이루어지지 않는 것이 특징입니다. 조골세포의 활동저하로 동위원소를 이용한 핵의학
촬영의 예민도 는 단순방사선 촬영보다도 오히려 낮은 것이 특징이며 가장 예민한 검사는 자기공명영상 (MRI)입니다(그림 5). 혈청 알칼리성인산분해효소는 대개 증가하지 않습니다. 고칼슘혈증은 25% 의 환자에서 나타나며 오심, 구토, 다뇨, 변비, 무력감, 의식장애 및 혼수 등이 있을 때 반드시 의심하여야 하며
내과적인 응급상황입니다.
(2) 빈혈 및 출혈성향
빈혈은 80%이상의 대부분의 환자에서 발견되며 원인은 골수종세포의 골수침윤, 신부전 등 다양합니다. 혈소판감소도 관찰되나 혈소판감소의 빈도나 정도는 빈혈에 비해 심하지 않은 것이 보통입니다. M단백의 응고인자억제, 항 응고인자의 출현 등도 출혈의 원인입니다.
(3) 신장 장애
25% 이상의 환자에서 신기능의 이상이 나타나며 환자의 예후에 영향을 미칩니다. 고칼슘혈증, 골수종 침윤, 요로 감염, 아밀로이드 신증, 비 스테로이드 성 소염제 등의 약제 등 다양한 원인으로 발생합니다.
(4) 감염
정상 면역글로불린이 20% 이하로 감소하고 항체반응도 비정상이어서 폐렴, 요로감염 등이 자주 발생하며 이 질환의 초기에 가장 중요한 사망 원인입니다. 주로 폐렴 쌍구군, 포도상 구균 등 그람 양성 균들에 의한 감염이 주로 발생하나 최근에는 그람 음성 간균들이 요로감염의 형태로 증가하고 있으며 그 외에도 대상포진, 결핵 등의 기회 감염도 흔히 발생합니다. 다발골수종 환자에서 발열, 오한 등의 증상이 발생했을 때는 질환자체에 의한 발열보다는 감염의 가능성이 높으므로 발열의 원인에 대한 집중적인 조사를 해야 하며 항생제 투여 등의 조치를 시행해야 합니다.
(5) 신경계 증상
척수 및 신경근 압박에 의한 신경근병증은 가장 흔한 신경계 합병증입니다. 흉추 및 요추천골 부위가 가장 흔하며 척추의 종괴에 의한 직접적인 압박 혹은 붕괴된 척추에 의한 신경근의 압박에 의해 발생하게 되고 통증은 기침, 제체기 등에 의해 악화되는 양상을 보입니다. 척추에서 발생한 종양에 의한 척수의 직접 압박은 10% 가량에서 발생합니다. 감각 및 운동신경 장애에서 시작하여 진행되면 하지마비, 장 및 방광 실조증 등의 증상이 나타나고 이러한 증상들이 지속되면 치료를 하더라도 영구적인 마비가 초래되므로 척수압박소견이 발견되면 응급 감압수술 혹은 방사선요법을 즉시 시행해야 합니다.
5. 검사 및 진단
혈액과 소변 검사에서 비정상적인 단백의 증가가 확인이 되면 골수검사를 통하여 형질세포의 증식을 확인하게 됩니다. 다발골수종의 진단은 혈청 M 단백이 3 g/dL 이상이거나 혹은 골수 내 클론성 형질세포기 10% 이상이면 골수종의 최소 진단기준을 만족시킵니다. 그렇지만 장기손상이 없는 경우를 무증상골수종 (smoldering multiple myeloma, SMM)으로 분류합니다. 무증상골수종은 증상이 있는 다발골수종으로 매년 10% 정도에서 진행하지만 많은 환자들이 치료 없이 수년간 관찰만 할 수 있습니다. 다발골수종의 진단에서 골수종에 의한 장기 부전이 있는 경우에는 M-단백의 양 기준도 중요하지 않을 뿐 아니라 골수 내 형질세포도 10% 미만인 경우에도 클론성 형질세포의 증식만 확인되면 됩니다 (표 1).
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표 1. 다발골수종의 감별진단 | |||
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의미불명단클론감마병증 |
무증상의 다발골수종 (아급성 골수종) |
다발골수종 |
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M 단백 |
< 3 g/dL
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≥ 3 g/dL |
어떠한 농도이던 상관없이 존재하면 된다 |
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골수내 단클론성 형질세포 |
그리고 <10%
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또는 ≥10% |
어떠한 %이던 상관없이 존재하면 된다 |
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말초 장기 손상 |
없음 |
없음 |
있음 |
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설명 |
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말초장기 손상 ; 고칼슘혈증, 신기능장애 빈혈, 골용해성 병변 |
말초 장기 손상 (장기부전)의 증거란 고칼슘혈증 (혈청 칼슘이 정상보다 0.25 mmol/L이상 혹은 2.75 mmol/L이상), 신부전 (혈청 크레아티닌 173 mmol/L 이상), 빈혈 (혈색소 10 g/dL 이하 혹은 정상보다 2 g/dL 이상 감소), 용해성 골병변 혹은 골다공증과 압박골절으로 정의 되는 증상 중 한가지 이상이 거나 혹은 증상이 있는 과다점성 증후군, 아밀로이드증, 1년에 2 회 이상 반복되는 박테리아 감염증도 포함됩니다.
다발골수종의 병기의 분류는 Durie와 Salmon이 제시한 분류법 (표 2)이 골수종의 양을 대변하는 지수들로서 지난 30년간 사용하고 되어 왔으나 3기가 대부분이고 고용량 화학요법 및 자가조혈모세포이식술의 치료 효과를 반영하지 못하는 등의 몇 가지 단점으로 인해 최근에는 국제병기분류 (International staging system, ISS, 표 3)가 표준으로 사용되고 있습니다.
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표 2. 듀리 샐몬 병기 (Durie-Salmon, DSS) |
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아형의 분류 A = 신장기능 정상 (혈청크레아티닌 < 2 mg/dl) B = 신장기능 이상 (혈청크레아티닌 ≥ 2 mg/dl) |
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표 3. 국제 병기 분류(International Staging System, ISS, 2003) | ||
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기준 |
평균 생존기간 (달) |
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1기 |
베타2마이크로 글로불린 < 3.5 mg/L, 알부민 ≥ 3.5 g/dL |
62 |
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2기 |
베타2마이크로 글로불린 < 3.5 mg/L, 알부민 < 3.5 g/dL
혹은 베타2마이크로 글로불린 3.5 ~ < 5.5 |
44 |
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3기 |
베타2마이크로 글로불린 ≥ 5.5 mg/L |
29 |
6. 치료경과 및 예후
고위험군은 골수세포에서의 염색체 검사 결과와 FISH (형광동소교잡법)라는 염색체의 이상을 확인하는 방법을 통하여 확인할 수 있습니다. 전통적 염색체 검사상 13q 결실, t(4;14), 17p 결실을 보이거나, 형광동소교잡법 검사상 t(4; 14), t(14; 16), 17p 결실을 보이는 경우 고위험군으로 간주하고 있습니다. 치료에 대한 반응 평가를 위해서는 혈청과 24시간 소변으로 측정한 M 단백의 양과 면역고정검사 결과가 필요합니다. 완전 관해 판정을 위해서는 추적 골수검사가 필요합니다. 의미불명단클론감마병증이나 무증상의 다발골수종 (아급성 골수종) 단계에서는 보통 치료가 필요하지 않습니다. 말초 장기 손상을 동반한 다발골수종에서는 적절한 치료를 고려해야 하며, 다발골수종의 치료는 크게 암에 대한 항암치료와 보존적 치료로 구분할 수 있습니다. 최근 치료법이 많이 발전하여 이전에 비하여 생존율이 많이 향상되었으나 여전히 다발골수종은 완치는 어려운 병으로 간주되고 있습니다.
(1) 항암화학요법
다발골수종의 항암화학요법은 65세 이하에서 자가조혈모세포이식을 할 수 있는 전신 상태를 가지고 있는지 여부에 따라 차이가 납니다. 자가조혈모세포이식이 가능한 다발골수종 환자에서는 관해 유도 항암치료를 통하여 몸안의 암세포를 줄인 이후에 자가조혈모세포이식을 위한 조혈모세포 채취 과정을 거쳐 자가조혈모세포이식을 진행하게 됩니다. 이때 관해 유도 항암제의 선택에 있어 가급적 조혈모세포 채취에 영향을 줄 수 있는 멜팔란과 같은 항암제를 피하는 것이 중요합니다. 그러나, 65세를 초과하거나 전신상태가 자가조혈모세포이식을 할 수 없다고 판단되는 경우에는 보통 멜팔란을 초기 치료부터 사용하게 됩니다. 최근에는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 벨케이드와 같은 다발골수종에 효과가 좋은 신약이 개발되었고, 초기 진단 시부터 사용하게 되어 자가조혈모세포이식을 시행하지 못하는 고령의 환자에서도 좋은 치료 성적을 보고하고 있습니다.
재발환자에서는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 벨케이드와 같은 약제를 사용하여 그 생존기간이 많이 향상되었습니다. 최근에는 재발/불응성 다발골수종에서 이러한 3가지 약제 이외에도 더 우수한 반응율과 더 적은 부작용을 가지는 신약들을 사용한 임상연구가 많이 진행되고 있어 향후 생존율은 더욱 더 향상될 것으로 기대되고 있습니다.
(2) 대증요법
골병변으로 인한 통증의 조절은 아세트아미노펜이 비스테로이드항소염제 보다 신기능장애가 적어 선호되며 마약성 진통제가 흔히 사용됩니다. 10%에서 골수 외 골수종에 의한 척수압박이 나타나며 스테로이드요법과 방사선치료 혹은 외과적 치료의 대상이 됩니다. 기타 신경합병증이나 과다점성증후군 등에서 혈장교환술 등의 대증요법이 필요합니다. 고칼슘혈증은 내과적 응급상황으로 충분한 수액공급이 가장 중요합니다. 파골세포를 억제하는 치료로 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 등이 기존의 항암치료와 병행됩니다. 혈청 적혈구생성인자가 낮은 경우는 재조합 적혈구생성인자도 효과적입니다. 감염은 적절한 항생제의 투여가 필요합니다.
7. 일상생활관리
다발골수종을 진단받고 치료 받는 중에 주의할 사항들이 많이 있습니다. 특히 감염의 위험이 크기 때문에 발열, 기침 등의 감염의 증상이 나타날 경우 가급적 빠른 시간 내에 적절한 검사와 치료를 받는 것이 필요합니다. 또한, 골절의 위험이 크기 때문에 무거운 물건을 들거나 경사가 높은 곳을 오르거나 내려오는 것은 위험할 수 있습니다. 가벼운 운동은 파골세포의 활동도를 감소시킬 수 있으므로 권장되나 골절의 위험이 있는 과격한 운동은 삼가는 것이 좋습니다. 진통제나 CT 등의 사진 촬영에 사용되는 조영제가 신기능 악화를 유발 할 수 있으므로 진통제의 선택과 조영제의 사용 전에 반드시 주치의와 상의가 필요합니다. 감각 및 운동신경 장애가 동반되는 경우 적절한 검사를 통하여 다발골수종의 악화에 의한 증상인지 치료중인 약제에 따른 부작용인지 감별이 필요합니다. 최근에는 장기간 경구로 복용하는 약제가 증가하고 있어 이러한 치료 약제를 지침대로 잘 복용하는 것이 무엇보다 중요합니다.
